Markiafawa-mikeli nemoc( paroxysmální noční hemoglobinurie): příčiny, příznaky, diagnostika a léčba

Strübing-Markiafawa nemoc nebo markiafawa – Mikeli nemoc je vzácné hematologické onemocnění, které je život ohrožující a charakterizované žilní a arteriální trombózou, intravaskulární hemolýzou, systémovými lézemi vnitřních orgánů. Klinické příznaky onemocnění jsou poměrně rozmanité. Mezi nejtypičtější příznaky patří paroxysmální bederní, břišní bolest, celková slabost, ztmavnutí moči. Hlavní diagnostickou metodou pro stanovení paroxysmální noční hemoglobinurie je průtoková cytometrie (nízká exprese proteinů vázaných na GPI na krevních buňkách). Jako hlavní patogenetická terapie se používají monoklonální protilátky. Používají se také foláty, přípravky na železo, krevní transfuze.

Obecné charakteristiky nemoci

Paroxysmální noční hemoglobinurie je závažná chronická patologie krve, která je založena na hemolýze uvnitř cév. Nemoc se vyznačuje vysokou úmrtností. U tohoto onemocnění dochází ke změně struktur červených krvinek, krevních destiček a neutrofilů. Marchiafava – Micheli nemoc byla poprvé podrobně popsána v roce 1928 patologem z Itálie E. Markiafava, stejně jako jeho žák Mikeli. Prevalence patologie na světě (na 100 000 lidí) je 15,9 případů. Průměrný věk manifestace patologického procesu je ve většině případů 30 let. O něco častěji trpí touto chorobou ženy. Patologie je často spojena s aplastickou anémií a myelodysplastickým syndromem.

Příčiny výskytu

Základní příčina výskytu paroxysmální noční hemoglobinurie (v ICD-10 patologie přiřazen kód D59.5) působí somatické mutace v kmenových buňkách umístěných v kostní dřeni, které vedou k hemolýze, dysregulaci komplementového systému, arteriální a žilní trombóze, selhání kostní dřeně. Mutace je lokalizována, obvykle v x-vázaném genu fosfatidylinositolglykanu třídy a (PIG-A). Toto onemocnění, navzdory povaze svého původu, není dědičné, ale získává se v průběhu života.

V přítomnosti patologického buněčného klonu v periferní krvi může mnoho fyziologických faktorů aktivovat komplementový systém a vyvolat exacerbaci nebo počáteční klinickou manifestaci nemoci Markiafawa-Mikeli. Jako takové faktory působí operativní intervence, různé infekční nemoci a dokonce i intenzivní fyzická námaha a stresové situace. Hlavní příčinou exacerbace paroxysmální noční hemoglobinurie u žen je těhotenství. Nyní zvažte patogenezi patologie.

Patogeneze paroxysmální noční hemoglobinurie

Systém komplementu je nejdůležitější strukturou lidského imunitního systému. Během jeho aktivace se v těle produkují speciální proteiny( složky komplementu), které ničí cizí mikroorganismy (viry, bakterie, houby). Aby takové proteiny neútočily na své vlastní krevní buňky, vytvářejí se na jejich membránách speciální ochranné prvky-inhibitory komplementu. S vývojem paroxysmální hemoglobinurie se v důsledku mutace vyvíjí nedostatečnost kotvy glykosylfosfatidylinositolu, co přispívá změny struktur uniformních krevních prvků: snížená exprese proteinů na povrchu buněk. Dochází k nadměrné aktivaci některých prvků komplementového systému. C5B tvoří membránový komplex, který způsobuje hemolýzu červených krvinek uvnitř cév. V tomto případě se velký objem hemoglobinu uvolňuje do cévního oběhu, poté proniká močí, což mu dává tmavé a v některých případech dokonce černé zbarvení.

Kromě toho jsou neutrofily (granulocytární bílé krvinky)vystaveny destrukci. C5a stimuluje aktivaci a agregaci krevních destiček, což způsobuje arteriální a žilní trombózu v celém těle. Při patologatomickém vyšetření se často nachází hemosideróza ledvin, dystrofie a nekróza ledvinových tubulů, usazeniny hematinu kyseliny chlorovodíkové. Ve strukturách kostní dřeně se objevují známky aplázie-snížení počtu hematopoetických klíčků.

Klasifikace

Hlavními kritérii, která jsou základem klasifikace nemoci Markiafawa – Mikeli, jsou detekce patologických klonů v krvi, nepřítomnost nebo přítomnost hemolýzy a souběžné patologické procesy doprovázené selháním kostní dřeně-myelodysplastický syndrom, aplastická anémie, myelofibróza. V medicíně se rozlišují tři typy této nemoci:

1. Klasická forma. Existují laboratorní a klinické příznaky hemolýzy bez kostního selhání.
2. Subklinická forma. Diagnostikováno u pacientů, jejichž krev vykazuje buňky s fenotypem PNH, nicméně neexistují žádné známky hemolýzy.
3. Syndrom Markiafawa-Mikeli v patologiích krve. Taková diagnóza se provádí v případech, kdy lidé vykazují příznaky hemolýzy, v krvi se stanoví klon buněk s fenotypem PNH.

Symptomatologie

Ve většině případů se patologie vyvíjí postupně. Hlavní příznaky nemoci Markiafawa-Mikeli jsou přímo spojeny s hemolýzou. Nejprve má pacient výraznou celkovou slabost, závratě, malátnost. Kůže, skléry a sliznice ústní dutiny někdy získávají žlutou barvu. Mnoho pacientů má potíže s dýcháním a polykáním. Přibližně čtvrtina nemocných si všimne, že moč je příliš tmavá nebo dokonce černá (nejčastěji ráno nebo v noci). U mužů je možná erektilní dysfunkce.

Trombóza

Příčinou syndromu bolesti u paroxysmální noční hemoglobinurie jsou trombózy. Krevní sraženiny se však mohou tvořit na jakémkoli místě nejběžnější jejich lokalizace-bederní oblast a břišní dutina. U mezenterických cévních trombóz jsou pozorovány záchvaty bolesti břicha, při zablokování renálních cév - bolesti dolní části zad. Trombóza jaterních žil (Budd – Chiariho syndrom) vyvolává bolest v pravém hypochondriu, vývoj žloutenky, zvětšení velikosti břicha hepatomegalií a hromadění tekutin v pobřišnici. S rozvojem selhání kostní dřeně dochází k hemoragickému syndromu-krvácení dásní, krvácení z nosu, petechiální vyrážky.

Diagnóza nemoci Markiafawa-Mikeli

Pacienti s touto patologií jsou sledováni hematologickými lékaři. Při vyšetření vyhodnotí barvu kůže a sliznic. Provádí se také palpace břicha, jsou stanoveny okolnosti, které předcházely nástupu příznaků (nachlazení, podchlazení, stres).

Program diagnostického vyšetření zahrnuje:

1. Biochemický krevní test, který vykazuje známky hemolýzy-zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy a nepřímého bilirubinu, nízké koncentrace haptoglobinu, feritinu a sérového železa. Často dochází k překročení referenčních hodnot močoviny, jaterních transamináz a kreatininu.
2. Obecné krevní a močové testy, kde je detekován pokles červených krvinek a hemoglobinu, zvýšení koncentrace retikulocytů. V některých případech je zjištěno snížení počtu granulocytových bílých krvinek a krevních destiček. Do analýza moči bylo pozorováno vysoké množství hemosiderinu, železa a volného hemoglobinu.
3. Ověřovací test, který je nejpřesnější metodou pro potvrzení přítomnosti patologického procesu-průtoková cytometrie. Pomocí monoklonálních protilátek lze detekovat snížení nebo nepřítomnost exprese ochranných proteinů na membránách červených krvinek, granulocytů a monocytů.
4. Instrumentální vyšetření, která se používají při podezření na arteriální nebo žilní trombózu. Mezi tyto studie patří echokardiografie, elektrokardiografie, ct mozek, břišní a hrudní orgány, někdy-s kontrastem.

Léčba

Pacienti s Marchiafawa-Mikeli jsou hospitalizováni na hematologické jednotce a s těžkou anémií na jednotce intenzivní péče a intenzivní péče. Aby se zabránilo úmrtí, cílené (specifické) ošetření lékaři by měli začít co nejdříve. Pacienti se subklinickou formou patologie bez známek hemolýzy nepotřebují terapii – v tomto případě je indikováno sledování hematologem a pravidelné sledování laboratorních ukazatelů. Klinické pokyny pro paroxysmální noční hemoglobinurie musí být přísně dodržována.

Konzervativní terapie

Účinné konzervativní metody, které se zcela zbavují projevů nemoci, dosud neexistují. Jsou prováděna terapeutická opatření k udržení normálního stavu pacienta, ke snížení intenzity hemolýzy, pravděpodobnosti vzniku komplikací (selhání ledvin, trombóza). Konzervativní terapie paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) zahrnuje tyto směry:

1. Cílená léčba. Hlavním lékem, který má vysokou účinnost a působí na hlavní článek patogeneze onemocnění, je eculizumab. Je to monoklonální protilátka, která je schopna vázat se na C5 složku komplementu a blokovat jeho štěpení na C5A a C5b. Výsledkem je, že jsou potlačeny procesy tvorby prozánětlivých cytokinů a komplexu reagujícího na membránu, které způsobují hemolýzu, agregaci destiček a destrukci neutrofilů.
2. Symptomatická léčba. Pro zvýšení rezistence červených krvinek se předepisuje kyselina listová a vitamin B₁₂, při nedostatku železa-perorální formy léků železa s vitamínem C. Pro léčbu a prevenci trombózy jsou předepsány antikoagulancia.
3. Imunosupresivní léčba nemoci Markiafawa-Mikeli. K obnovení a stabilizaci hematopoetických procesů se používají cytostatika (cyklosporin, cyklofosfamid) . U malého počtu pacientů je použití antithymocytového globulinu účinné.
4. Další způsoby, jak eliminovat hemolýzu. Pro zmírnění hemolýzy se také používají glukokortikosteroidy, androgeny, ale účinnost těchto léků je velmi nízká. Jako hlavní léčba lze použít transfuzi plné krve.

Operativní léčba

Jediným způsobem, jak dosáhnout vyléčení z nemoci Markiafawa-Mikeli, je aloštěp kmenových buněk, který se provádí na základě výsledků typizace hla, s cílem výběr vhodného donor. K podobné operace se uchylují velmi vzácné, protože jsou spojeny s výskytem velkého počtu komplikací neslučitelných se životem (venookluzivní onemocnění jater, reakce štěpu proti hostiteli) . Při rezistenci na konvenční terapie se doporučuje chirurgický zákrok.

Komplikace

Onemocnění je charakterizováno velkým počtem nebezpečných komplikací. Nejčastější jsou trombózy, z nichž asi 60 % vede k úmrtí v důsledku mrtvice, infarktu myokardu, plicní embolie. Kvůli toxickým účinkům hemoglobinu na ledvinové tubuly má asi 65% pacientů chronické onemocnění ledvin, které se stávají příčinou úmrtí v 8-18% případů. U přibližně 50% pacientů vyvolává trombóza malých cév v plicích plicní hypertenzi. Méně často v důsledku kostního selhání lidé umírají na infekce a masivní krvácení.